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CDE仿制藥15大問題問答,教你如何避坑?。ǘ?

分類:
行業新聞
作者:
發布時間:
2020/03/19 16:27
問題八:關于仿制藥雜質分析方法的幾點注意事項?
答:1、在仿制藥雜質譜的對比研究中,需關注該產品是否在ICH成員國藥典收載,收載的檢測方法與申報方法有無明顯差異,是否進行了方法比較研究。如果申報方法與ICH成員國藥典方法之間存在較大差異,應進行包括檢測能力和樣品測定結果的方法對比研究,在此基礎上優選專屬性好、靈敏度高,能夠充分檢出相關雜質的檢測方法。 
需要注意的是:在雜質一致性的研究求證中,分析手段不能等同于日常檢測,分離技術(如HPLC法)應與質譜分析(或二極管陣列檢測)相結合或使用分析標識物(如雜質對照品),以便從色譜行為、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物質一致性。 
2、如采用HPLC法的相對保留時間識別某特定未知雜質,需要進行充分的方法耐用性的驗證,并在質量標準中規定色譜柱的品牌、規格、粒徑、流動相流速等分析條件,以保證檢測方法具有足夠的重現性,僅僅按照藥典標準格式規定色譜填料的類型是不夠的。 
3、關于雜質分析的定量方式,通常有以下幾種: 
(1)雜質對照品法,即外標法。用于對已知雜質的控制,如采用該法,則應注意對該對照品進行定性和定量研究,需對含量進行準確標定,并提供相關研究信息。 
(2)加校正因子的主成分自身對照法,即以主成分作對照的內標法,校正因子可在檢測時測定,但需提供雜質對照品,也可在建立方法時將測得的校正因子載入質量標準,供以后常規檢驗使用,無需長期提供雜質對照品,但也僅適于已知雜質的控制。 
(3)不加校正因子的主成分自身對照法,實質上也是以主成分作對照的內標法,但其前提是假定雜質與主成分的響應因子相同,適用于具有與主成分相同或類似發色團的雜質,在有關物質與主成分具有相似的分子結構的情況下,此法不致發生太大誤差。 
需要關注的是穩定性考察中采用自身對照法考察有關物質變化的相關問題,由于主藥本身含量也會降低,因此以主藥作為雜質計算的參考標準會影響到雜質的測定結果的不確定性,尤其對于穩定差的藥物,主藥降解顯著,計算公式的分子分母都是變量,對雜質計算結果以及對雜質變化的評估會產生更大誤差。 
(4)峰面積歸一法,簡便快捷,但因各雜質響應因子不一定相同、雜質量與主成分量不一定在同一線性范圍、儀器對微量雜質和常量主成分的積分精度及準確度不同等因素,可產生較大的誤差。 
為確保雜質測定結果的準確可靠,一般情況下,校正因子在0.9~1.1時可不予校正,直接采用不加校正因子的自身對照法定量;超出該范圍,如采用主成分自身對照法的定量方式,須用校正因子進行校正,即“加校正因子的主成分自身對照法”以保證雜質定量的準確性;如校正因子在0.2~5.0范圍以外時,表明雜質與主成分的UV吸收相差過大,校正因子的作用會受到顯著影響,此時應改變檢測波長等檢測條件,使校正因子位于上述范圍內,或使用結構或UV吸收與該雜質接近的另一標準物質為參照物質(如對照品易于獲得、標準已采用對照品外標法定量的另一特定雜質),重新確立校正因子;如校正因子仍無法調節至適當范圍,需考慮采用雜質對照品外標法等適當的雜質方式定量。 
校正因子的應用同吸收系數的使用類似,需要具備一定的前提條件,比如相同的檢測波長、分析方法、色譜條件等。需要注意的是,雜質的保留時間差別較大時,峰形及峰面積會有較大差別,對校正因子的校準作用也會產生明顯影響,因此色譜峰的保留時間要相對恒定,質量標準需要對相關特定雜質的色譜峰規定相對保留時間的限定。 
對于特定雜質的控制,校正因子的研究和測定非常必要。評估雜質定量是否需要采用校正因子校正,校正因子能否起到有效的校準作用,首先要測定出校正因子,按照相關技術指導原則的要求評估是否需要校正,并提供相應的對比研究資料。這些研究數據應包括雜質對照品外標法、加校正因子的主成分自身對照法、不加校正因子的主成分自身對照法對相同多批樣品雜質定量測定結果的對比數據,作為是否需要校正或能否有效校正檢測結果的支持與依據。
微生物和塵埃粒子都可能造成藥品出現雜質,潔凈區需要定期使用黑龍江塵埃粒子計數器、黑龍江浮游菌采樣器監測微生物和塵埃粒子是否出現異常,高效過濾器也應該使用黑龍江風口檢漏儀進行檢測,必要時,潔凈區需要安裝黑龍江SX-M潔凈度實時在線監測系統。
問題九:在仿制藥研發中如何選擇質量對比研究用對照藥 ?
答:仿制藥研發的目標是設計并生產出可以替代已上市產品的相同藥品,已上市原研產品的安全性和有效性已經得到了系統的研究和驗證,如果研制產品和已上市原研產品具有相同的物質基礎和質量特征,建立的質量保障體系可以保障這種相同的情況下,則二者會具有相同的臨床療效和安全性。
因此,通過與上市原研產品(對照藥)的對比性研究,證明其物質基礎的一致性和質量特征的等同性,來“橋接”上市藥品的安全有效性。對照藥是仿制研發的標桿與基礎,因此在求得與上市產品物質一致、質量等同時,對照藥選擇至關重要,尤其在我國,目前尚無權威“橘皮書”目錄可供參考,即使同一品種,市售品的質量水平也有較大差別,如誤選較差產品為參比,其中的不良因素在仿制過程中可能被傳遞甚至疊加放大,影響到仿制水平的提高。 
對照藥選用可參照如下建議: 
1、 首選原研產品,如果原研企業產品已經進口我國,應采用原研進口品。 
2、如果無法獲得原研產品或者原研進口產品,可以采用ICH成員國相同的上市產品,即美國、歐盟或日本等國上市的仿制產品。如果上述產地仿制產品已經進口我國,可采用其進口品。 
3、在無法獲得1和2所述產品的情況下,如果國內企業采用上述產地的無菌原料藥直接分裝生產無菌粉針,也可采用該產品作為雜質譜等質量研究的對照藥,但需提供相關證明性文件以說明該制劑確為上述進口原料藥直接分裝制得,并說明原料藥的生產廠、批號等產品信息。 
對于其他制劑,因可能采用的輔料、溶劑等情況比較復雜,或使用可能產熱的某些工藝如:流化床制粒、干燥、壓片,包衣等。即使采用進口原料制得的制劑,其雜質譜等也可能與原研產品有差異,此類制劑不宜作為質量對比的對照藥。 
4、如果該仿制藥品仍在上述ICH成員國上市使用,申請人未采用該國上市品作為雜質研究對照樣品,而采用其他產地的樣品(包括國內產品)作為質量對比的對照藥,一般不予認可。 
確實無法購買到上述國外上市產品(尤其原料藥)時,如BP、USPS、EP等ICH成員國藥典已有收載,且對雜質等質控項目控制較為嚴格(如阿奇霉素、克拉霉素等),符合現行雜質研究技術指導原則的要求,則可嚴格按照該藥典標準進行雜質等的分析研究(包括檢測方法的有效性、雜質對照品的使用、特定雜質非特定雜質總雜質的控制等)與控制,并符合藥典要求,不出現異常雜質。同時,進行的雜質譜等對比研究,表明其質量不低于國內已上市產品時,也可認為雜質得到了有效控制??梢圆辉儆残砸笈c原研產品的質量對比研究。 
如原料藥與制劑同時仿制研發,原研原料藥無法獲得時,如輔料無干擾,雜質譜的全面對比研究可采用制劑進行,即研制的制劑與原研制劑產品進行雜質譜等質量特征的對比研究,來間接證明原料藥雜質譜的一致性。
5、如果該仿制藥品未在上述ICH成員國上市,即企業無法獲得符合上述要求的國外樣品、進口樣品時,如呋布西林鈉、頭孢硫脒等,則建議按照雜質研究技術指導原則以及創新藥雜質研究的相關思路和技術要求進行研究和限度確定,并采用多家國內上市制劑作為對比,進行深入的雜質研究和控制,新報產品的質量不應低于國內已上市產品的質量。 
6、對于按改劑型申報注冊的藥品,仿制目標是改劑型后的產品,但為了避免誤差傳遞與疊加因素對研發產品的影響,質量對比研究(尤其雜質譜的對比研究)的對照藥應選擇原研發企業的原劑型產品,而不是其它企業已上市的改劑型產品,如為口服固體制劑,進行溶出行為的對比研究時應考慮劑型差異,必要時尚需與研發基礎較好的同劑型產品進行多種介質中溶出曲線的對比研究。
 
問題十:有一原料藥采用進口原料中間體,在國內完成最后一步的合成。據了解,目前FDA要求合成原料藥的反應步數至少應為三步;歐盟要求至少有一步化學反應是在申報企業生產。我們這樣做是否可行? 
答:這個問題實質上是如何選擇起始原料。起始原料的選擇不僅僅是根據反應步驟的長短來選擇,由于起始原料的質量對原料藥的制備工藝有較大的影響,特別是起始原料結構較復雜,或合成路線較短時更會產生重要影響,一方面起始原料引入的雜質可能會參與后續反應形成一系列副反應雜質或直接殘留在終產品中,進而影響終產品的質量;另一方面,外購起始原料的工藝與過程控制的不完善或變更都可能會影響到起始原料的質量。所以,對起始原料的質量進行控制是原料藥質量控制體系的重要組成部分,藥物的質量需要從源頭考慮的充分體現。 
起始原料的選擇除應符合相關指導原則的要求外,還應符合以下原則: 
1、應是原料藥的重要結構組成片段。 
2、原料藥生產廠應對起始原料的雜質(包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質)全面而準確的了解,在此基礎上采用適當的分析方法進行控制,并根據各雜質對后續反應及終產品質量的影響制訂合理的限度要求。 
3、起始原料應有穩定的、能滿足原料藥大規模生產的商業化來源。 
4、起始原料供應商應有完善的生產與質量控制體系,并與原料藥生產廠有良好的溝通與協作關系,保證能始終按照統一的要求生產符合要求的起始原料,如其工藝或過程控制有變化,應及時告知原料藥生產廠,以便及時進行必要的變更研究與申報。 
作為原料藥廠選擇起始原料需要做的相關工作: 
1、除了要按照上述原則選擇起始原料外,原料藥生產廠還應根據相關法規與指導原則的要求對起始原料供應商進行嚴格的供應商審計,以保證起始原料供應商確實有能力按照約定的工藝在良好的生產與質量控制體系下生產出符合要求的起始原料。 
2、根據起始原料的工藝,對其工藝雜質(包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質)進行全面的分析,并對各雜質的種類與含量是否會影響后續反應及終產品質量進行詳細的研究。通過對藥物的制備工藝深入分析,明確起始原料雜質水平對原料藥制備工藝的影響情況,進而分析對終產品質量造成的影響,通過相關的驗證工作,有目的的控制起始原料相關雜質,制定合理的控制項目、方法和限度,并需要對相關的方法進行方法學驗證。
 
問題十一:某個藥物,國外研究結果表明存在多晶型及晶型專利,如何對本品晶型進行相關研究。 
答:對于仿制多晶型藥物時,首先要保證與被仿藥物的物質基礎一致,晶型也應該和原研產品一致;如果該晶型存在知識產權問題,在進行開發時要對多晶型進行相關的研究,明確晶型的不一致會影響藥物的哪些特性(生物學還是物理學特性),在此基礎上選擇合理的晶型。  
 
問題十二:進口緩釋制劑申請國外產地變更,是否需要做人體生物等效性試驗?如果需要進行人體生物等效性試驗,是否可參照FDA相關指導原則的要求,僅進行單劑量給藥試驗? 
答:緩釋制劑變更產地,由于可能對藥品產生較顯著的影響,需要在與變更前樣品全面藥學對比研究的基礎上,進行人體生物等效性試驗,以驗證變更前后產品的生物等效性。若僅涉及產地的變更,制劑處方工藝未發生變更,則可參照FDA相關指導原則,僅進行單劑量給藥的人體生物等效性試驗。
 
問題十三:對于復方普通片改劑型為復方緩釋片時,是否需要與復方普通片進行溶出曲線對比研究?若已有單方緩釋片上市,是否需要與單方緩釋片分別進行溶出曲線對比研究? 
答:作為改劑型品種研制復方緩釋片,與其他改劑型品種的研發思路一樣,首先應結合具體品種的特點,考慮改劑型的立題合理性問題,在立題有充分依據的前提下開展研發工作。研發工作中應與復方普通片進行溶出曲線對比研究,以考察和評價緩釋片與普通片體外溶出行為的差異。若已有單方緩釋片上市,還應與單方緩釋片分別進行溶出曲線的對比研究,以考察和評價研制的復方緩釋片與上市單方緩釋片體外溶出的異同。
 
問題十四:某藥物原研進口制劑為普通片,國內已有按改劑型注冊的口腔崩解片獲得批準,若仿制口腔崩解片,藥學對比研究是與原研廠普通片對比還是與已上市的口腔崩解片進行對比?BE試驗參比制劑應選擇原研廠普通片還是已上市口腔崩解片?  
答:仿制口腔崩解片,首先需要結合藥物的臨床應用特點,按照新法規關于改劑型品種的要求考慮口腔崩解片的劑型是否合理,在劑型合理的前提下開展研發工作。研發工作中藥學研究可與原研廠普通片及上市口腔崩解片分別進行對比,與原研廠普通片重點進行雜質對比研究,與國產口腔崩解片重點進行溶出度對比研究。
BE試驗的參比制劑建議選擇原研廠普通片,因為國產口腔崩解片雖然體外溶出可能與原研廠普通片不同,但其按改劑型上市時進行的BE試驗結果應與原研廠普通片生物等效。仿制口腔崩解片進行BE試驗,仍應選擇原研廠普通片作為參比制劑,以避免誤差傳遞及疊加因素對試驗結果的影響。另外,仿制其他按改劑型上市的制劑如分散片等,亦可參照該思路進行相關研究工作。 
 
問題十五:進行一仿制普通片劑的開發,該片劑原研廠在國內批準進口的有10mg和20mg兩種規格(二種規格原輔料是等比例增加的),但現在原研廠只有20mg規格產品在國內本地化生產并銷售,10mg規格已不再進口。請問是否可以仿制10mg規格產品?由于原研廠10mg規格已不在國內上市,仿制10mg規格的產品能否用原研廠20mg規格產品作為藥學研究對照藥及BE試驗參比制劑? 
答:關于是否可以仿制10mg規格產品,首先應當從臨床應用角度評價確認規格合理性,若10mg規格為合理規格,則可以仿制。在規格合理的前提下,仿制10mg可以采用原研廠在國內上市的20mg規格產品作為藥學研究的對照藥及BE試驗的參比制劑。
 

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